Glutamatrezeptor-Autoantikörper

Die Antikörper reagieren mit der iGluR3-Untereinheit (M_r 101 kDa; Chromosom Xq25-q26) ionotroper (i) Glutamatrezeptoren vom Typ AMPA-Rezeptoren. L-Glutamat ist der wesentliche exzitatorische Transmitter des ZNS dessen postsynaptische Aktionen durch eine Vielzahl unterschiedlicher Rezeptoren vermittelt werden. Glutamat-Rezeptoren sind für die Entwicklung und Funktion des Nervensystems, für Lern- und Gedächtnisprozesse sowie für die synaptische Plastizität und den exzitotoxischen Zelltod von Bedeutung. Sie sind vermutlich auch an pathologischen Prozessen beteiligt, deren Spektrum Krankheitsbilder wie M. Alzheimer, M. Parkinson, M. Huntington, Schizophrenie, Epilepsie, Rasmussen-Enzephalitis und Schlaganfälle umfasst.

Glutamatrezeptoren werden in zwei Hauptgruppen unterteilt, die ionotropen als Ionenkanäle fungierenden Rezeptoren und die metabotropen Rezeptoren, die an G-Proteine gekoppelt die Produktion intrazellulärer second messenger modulieren. Die ionotropen Rezeptoren werden nach ihren selektiven Agonisten benannt und eingeteilt (AMPA-, Kainat-, NMDA-Rezeptzoren). Die Mehrzahl der bisher bekannten Autoantikörper richtet sich gegen Untereinheiten der AMPA- und Kainat-Rezeptoren.

Die ionotropen AMPA-Rezeptoren zählen zu der Familie der Liganden-gesteuerten Kationenkanäle. Sie werden durch AMPA, Quisqualat und Glutamat aktiviert und durch CNQX blockiert. Sie sind für Na⁺ und K⁺ permeabel, weisen aber eine nur niedrige Ca²⁺-Permeabilität auf. Diese in der Regel heteromeren tetrameren Rezeptoren bestehen aus Kombinationen der Untereinheiten iGluR1, iGluR2, iGluR3 und iGluR4, die auf Proteinebene Homologien von über 70% aufweisen. iGluR1-4 sind integrale Membranproteine mit je drei Transmembran-Domänen. Einem großen extrazellulärem N-terminalen Segment folgen drei hydrophobe Transmembran-Domänen (TM1, 3, 4; die außergewöhnliche Nomenklatur beruht auf der früheren Hypothese, dass die GluR-Untereinheiten vier TM besäßen), an die sich ein intrazellulärer C-Terminus anschließt. Die zytosolische Region, welche die erste und zweite Transmembrandomäne verbindet (TM1, TM3), wird mit TM2 bezeichnet. Sie faltet sich in Form einer Haarnadelschleife in die Zellmembran zurück und kleidet den Ionenkanal aus. Auf ihr findet sich auch die Q/R-Region (siehe unten). Jede dieser Untereinheiten kann in zwei mit flip/flop bezeichneten Isoformen auftreten, die durch alternatives Spleißen in ontogenetisch und zellspezifisch geregelter Weise entstehen. Die beiden Isoformen unterscheiden sich in 7 Aminosäuren (aa), die innerhalb einer 38 aa großen Kassette liegen, welche sich auf der extrazellulären Schleife vor der dritten Transmembran-Domäne befindet. Diese Spleiß-Varianten beeinflussen die pharmakologischen und kinetischen Eigenschaften der Rezeptoren.

Die Mehrzahl der natürlichen AMPA-Rezeptoren enthält eine iGluR2-Untereinheit, die ganz wesentlich die Ionen-Permeabilität der Kanäle mitbestimmt. Den Ionenfluss regulierende Aminosäuren liegen jeweils in der zweiten so genannten Transmembran-Domäne (TM2) der Untereinheiten. Bei iGluR2 findet sich innerhalb dieses Bereiches in Position 607 die Aminosäure Arginin (R), bei iGluR1,-3 und -4 aber Glutaminsäure (Q). Das Arginin wird nicht von dem iGluR2-Gen kodiert, es entsteht durch eine Adenosin-Inosin-Konversion im Gefolge einer posttranskriptionellen RNA-Editierung der prä-mRNA. Diese editierte auf TM2 liegende Q/R-Region ist für die Kontrolle der Ca²⁺-Permeabilität der Ionenkanäle von Bedeutung. Kanäle mit Glutaminsäure enthaltenden Untereinheiten sind für Ca²⁺-Ionen permeabel. Bei AMPA-Rezeptoren wird nur die iGluR2-RNA nicht aber die RNA der anderen drei Untereinheiten an dieser Stelle editiert. Bei anderen Untereinheiten wird auch noch in einem weiteren zwischen TM3 und TM 4 gelegenen Sequenzabschnitt die RNA editiert, was einen Arginin-Gycin-Austausch zur Folge hat (R/G-Region). Die Editierung erfolgt bei iGluR2 und iGluR3 mit einer Frequenz von 80%, bei iGluR2 mit 50%. Die editierten Untereinheiten erholen sich schneller von einer Desensitivierung.

Die AMPA-Kanäle zeichnen sich durch eine hohe Leitfähigkeit und eine schnelle Desensitivierung aus. Alternatives Spleißen, RNA-Editierung und die Zusammensetzung der Heteromeren aus Kobinationen der verschiedenen Untereinheiten ermöglichen die Bildung einer Vielzahl von Rezeptoren mit jeweils unterschiedlichen pharmakologischen und elektrophysiologischen Eigenschaften entsprechend den spezifischen Aufgaben der Zellen einer bestimmten Gehirnregion.

Vorkommen

Nach Immunisierung von Kaninchen mit iGluR3 zeigten die Tiere neben spezifischen Antikörpern auch eine der Rasmussen-Enzephalitis ähnliche Symptomatik. Bei einem Patienten mit Rasmussen-Enzephalitis führte die Entfernung der Antikörper durch Plasmaphorese zu einer passageren Verbesserung der klinischen Symptomatik. Die Rasmussen-Enzephalitis ist eine extrem seltene, in der Kindheit beginnende, stetig progrediente, mit schwersten epileptischen Anfällen (mehrere Anfälle pro Stunde möglich), Hemiplegie, Demenz und entzündlichen Infiltraten einhergehende, streng einseitig lokalisierte Enzephalitis, die zur Atrophie einer Hirnhälfte führt.

Es konnte gezeigt werden, dass Antikörper gegen die im Bereich der aa 372-395 gelegenen Epitope als Agonisten des Rezeptors wirken. Bezüglich der pathogenen Eigenschaften der Antikörper wird noch diskutiert, ob eine durch die Antikörper ausgelöste permanente Stimulierung der Rezeptoren exzitotoxische neuronale Schäden (Zelltod) nach sich zieht oder ob eine komplementvermittelte Schädigung des ZNS vorliegt.

Indikationen

Verdacht auf Rasmussen-Enzephalitis.

H.-P. Seelig