Insulin-Rezeptor-Autoantikörper

Der Insulinrezeptor, ein Heterotetramer aus zwei α-und zwei β-Untereinheiten gehört zu der Familie der enzymatisch aktiven Rezeptor-Tyrosinkinasen. Er wird als Vorläuferprotein synthetisiert, das von einem einzelnen Gen kodiert wird (Mr 156,3 kDa; Chromosom 19p13.2). Das primäre Transkriptionsprodukt der Rezeptor-mRNA ist die lineare α β-Prorezeptor-Sequenz. Eine 24 Aminosäuren lange Signalsequenz am N-Terminus der α-Untereinheit transloziert den Prorezeptor in das endoplasmatische Retikulum, wo er nach Abspaltung des Signalpeptids, wahrscheinlich nach disulfidischer Verbindung von zwei Prorezeptor-Molekülen, in die α- und β-Untereinheiten hydrolysiert wird. Der endgültige Insulinrezeptor ist aus zwei extrazellulären über eine Disulfidbrücke verbundenen α-Untereinheiten aufgebaut, von denen jede wiederum über eine Disulfidbrücke an eine β-Untereinheit gebunden ist. Die α-Untereinheit (M_r 83,6 kDa) mit der Bindungsdomäne für Insulin liegt extrazellulär. Die β-Untereinheit (M_r 69,7 kDa), ein Transmembranprotein mit einer extrazellulären, einer transmembranen und einer intrazellulären Domäne, trägt die insulinregulierte Tyrosin-Proteinkinaseaktivität. Die Rezeptoruntereinheiten sind glykosiliert, sie enthalten komplexe Carbohydratanteile mit terminalen Sialinsäureresten, die für die Insulinbindung notwendig sind.

Die prä-mRNA des Rezeptors wird alternativ gespleißt, sodass zwei Isoformen entstehen, eine mit (HIR-B, EX11+) und eine ohne (HIR-A, EX11-) die 12 C-terminalen Aminosäuren der α-Untereinheit, die durch das Exon 11 kodiert und in verschiedenen Geweben unterschiedlich stark exprimiert werden. Die Rezeptorendichte der Zellen variiert erheblich von Gewebe zu Gewebe (< 100 Rezeptoren / Erythrozyt bis > 100.000 / Adipozyt).

Die Bindung von Insulin an die α-Untereinheit aktiviert die Kinase auf der intrazellulären Domäne der β-Untereinheit, was eine schnelle Autophosphorylierung des Rezeptors zur Folge hat. Sieben von 13 Tyrosinresten in der zytoplasmatischen β-Untereinheit werden phosphoryliert, u. a. die Tyrosinreste 1.158, 1.162 und 1.163. Ihre Phosphorylierung führt zu einer 10 - 20-fachen Steigerung der Kinaseaktivität. Die Autophosphorylierung des Rezeptors ermöglicht Interaktionen mit Kopplungsproteinen, sodass der Rezeptor über Postkinasesignaltransmitter in verschiedene intrazelluläre Signaltransduktionswege eingreifen und die zellulären Insulineffekte (anabole Effekte, katabole Effekte, Transport, Wachstumsstimulation und Genexpression) vermitteln kann.

Die β-Untereinheit enthält noch weitere Subdomänen, u. a. eine ATP-Bindungsdomäne und eine von Exon 16 kodierte intrazelluläre juxtamembranöse Domäne mit mehreren Tyrosinresten. Letztere ist sowohl an der Signaltransduktion als auch an der Endozytose der Rezeptoren beteiligt. Nach Bindung von Insulin wird der Insulin-Insulinrezeptorkomplex durch Endozytose in die Zelle aufgenommen, das Insulin wird degradiert, der Rezeptor in die Membran zurückverlagert oder ebenfalls metabolisiert. Eine verlängerte Insulinexposition erhöht die Abbaurate des Rezeptors (Herabregulierung der Rezeptoren). Es besteht ein inverses Verhältnis von Insulinkonzentration und Rezeptorendichte.

Antikörper

Antikörper gegen den Insulinrezeptor wurden erstmals 1975 von Flier et al. bei drei Patientinnen mit Diabetes mellitus bzw. Glucoseintoleranz, schwerer Insulinresistenz und Acanthosis nigricans beschrieben. Diese durch Autoantikörper hervorgerufene Form der Insulinresistenz wurde als Typ B von der Insulinresistenz Typ A abgegrenzt, deren Ursache in primären Defekten des Rezeptors vermutet wurde. Nicht alle Patienten mit Insulinrezeptor-Autoantikörpern entwickeln eine Insulinresistenz. Sie können von Anfang an die Symptome einer schweren Hypoglykämie bis zum hypoglykämischen Koma (DD Insulinom) bieten. Auch kann ein anfänglich hyperglykämischer Krankheitsverlauf (Insulinresistenz) in einen hypoglykämischen übergehen, auch alternierende Hypo- und Hyperglykämien sind möglich. Die Acanthosis nigricans scheint mit der Schwere der Hyperglykämie und der Insulinresistenz zu korrelieren. Sie findet sich meist nicht bei Patienten mit hypoglykämischen Verläufen.

Bei hypoglykämischen Verläufen können die Blutzuckerspiegel stark erniedrigt sein (15-30 mg/dL). Die Insulinwerte im Nüchternzustand können von nicht messbar bis extrem hoch liegen. In der Regel sind die Insulinkonzentrationen höher als es bei den gegebenen Blutzuckerspiegeln zu erwarten wäre. Selbst bei einer schweren Nüchternhypoglykämie kann eine hohe Plasma-Insulinkonzentration bestehen. C-Peptid und Proinsulinspiegel sind aber in den hypoglykämischen Phasen physiologisch nieder (DD Insulinom). Die Ursache der hohen Insulinspiegel beruht möglicherweise darauf, dass die Reaktion der Autoantikörper mit dem Insulinrezeptor die Bindung und die folgende rezeptorvermittelte Endozytose des Insulins blockiert und dadurch die Clearence des zirkulierenden Insulins vermindert. Insulinrezeptor-Autoantikörper mit insulinähnlichen (Rezeptor-stimulierenden) Eigensschaften konnten in vivo die Bindung von ¹²³I-Insulin an die Insulinrezeptoren der Leber und deren Endozytose und Clearance blockieren (= Hypoglykämie durch Rezeptoraktivierung, Glucoseentzug, Hyperinsulinämie durch Blockade der Insulinbindung und Clearance).

Die Ursache für die Entstehung der Autoantikörper ist bisher nicht geklärt. Es handelt sich um polyklonale Antikörper vom Isotyp IgG, seltener vom Isotyp IgM, die verschiedene Epitope auf den Rezeptoren erkennen. Ein immunreaktives Epitop wurde innerhalb der Aminosäurenreste 450-601 der α-Untereinheit lokalisiert. Autoantikörper gegen dieses Epitop inhibierten die Insulinbindung. Es wurden auch Antikörper gefunden, die nicht mit der Insulinbindungsstelle reagieren und daher die Insulinbindung nicht beeinflussen.

Der Grund für die unterschiedliche Symptomatik (Insulinresistenz mit Hyperglykämie oder Hypoglykämie), die sich auch bei ein und demselben Patienten manifestieren kann, liegt möglicherweise darin, dass simultan verschiedene Subpopulationen von Insulinrezeptor-Autoantikörpern mit rezeptorblockierenden oder -stimulierenden Eigenschaften existieren, die sich gegen verschiedenen Domänen des Rezeptors richten und möglichweise auch eine unterschiedliche Spezifität für Rezeptoren verschiedener Gewebe aufweisen. Je nach dem Überwiegen der einen oder anderen Aktivität können Perioden eines insulinresistentem Diabetes mellitus, Remissionen oder Hypoglykämien alternieren.

Bestimmte Antikörper verdrängen das Insulin kompetitiv von den Rezeptoren, inhibieren die Insulinwirkung und führen zu einer Hyperglykämie (Glucoseintoleranz) und Insulinresistenz, andere zeigen eine insulinähnliche Wirkung, stimulieren den Rezeptor und lösen möglicherweise über eine direkte Stimulierung des Glucosetransports in die Zelle eine Hypoglykämie aus. Auch unterschiedlich hohe Antikörperkonzentrationen wurden zur Erklärung der verschiedenen Phänomene angeführt. Bei hohen Antikörpertitern kommt es zu einer maximalen Antikörperbindung, zur Herabregulierung der Rezeptoren, einer sinkenden Rezeptorzahl mit Folgen der Insulinresistenz und Hyperglykämie. Bei niedrigen Antikörpertitern könnten sich agonistische Effekte maximal auswirken, da nur wenige Rezeptoren besetzt sind und so die Degenerationsrate und die Herabregulierung der Rezeptoren vermindert sind. Maximale insulinähnliche Effekte könnten erreicht werden, wenn nur ein Teil der Rezeptoren besetzt ist.

Bei einem hypoglykämischen Patienten fanden sich vermehrt niederaffine Insulinrezeptoren (hohe Bindungskapazität). Die Bindung von Insulin an diese Rezptoren konnte nicht durch Rezeptorautoantikörper inhibiert werden. Auf diesem Wege könnte es zu einer hypoglykämischen Insulinwirkung kommen, wenn durch Bindung der Antikörper an die normalen Rezptoren eine neue Gruppe von Rezeptoren mit anderem physiologischen Verhalten generiert würde.

Vorkommen

Antikörper gegen den Insulinrezeptor mit Insulinresistenz und/oder Hypoglykämie finden sich vorwiegend bei Frauen jeden Lebensalters oft zusammen mit anderen Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes, Sjögren Syndrom, Atoimmunthrombozytopenie, Hashimoto-Thyreoiditis, primär biliärer Zirrhose, Vitiligo, Alopezie oder in Verbindung mit Symptomen, die auf solche Erkrankungen hinweisen (entsprechende Markerautoantikörper, Hypokomplementämie, Hypergammaglobulinämie) sowie bei Morbus Hodgkin und Ataxia teleangiectatica (Louis-Bar Syndrom). Die oft schweren Hypoglykämien in Verbindung mit den begleitenden Autoimmunerkrankungen haben vielfach eine ungünstige Prognose, die Mortalitätsrate ist ohne Therapie relativ hoch. Bei Hypoglykämien können aggressive immunsuppressive Therapien nötig werden. Therapeutisch werden Corticosteroide eingesetzt. Bei schwierig zu regulierenden Hypoglykämien Glucagon und Glucose i.v.. Die Antikörper können bei erfolgreicher Therapie ebenso wie die hypoglykämischen oder hyperglykämischen Episoden verschwinden.

Indikationen

V.a. Flier Syndrom. DD Insulinresistenz. DD unklare Hyper- oder Hypoglykämien.

H.-P. Seelig