Signal Recognition Particle-Autoantikörper

Verdacht auf Polymyositis, Markerantikörper für Polymyositis. DD akzidenteller zytoplasmatischer Fluoreszenzmuster insbesondere bei der Untersuchung auf antinukleäre Antikörper.

Immunpathologie

Die Antikörper richten sich gegen Protein-Epitope des Signalerkennungspartikel (SRP). Der SRP erkennt die Signalsequenzen neu synthetisierter sekretorischer Proteine und Membranproteine und überführt sie von den Ribosomen in das endoplasmatische Retikulum (ER). Der Signalerkennungspartikel ist ein zytoplasmatischer Ribonukleoproteinkomplex, der sich aus sechs Polypeptiden und einer hochgradig basengepaarten 7SL RNA von 300 Nukleotiden (einem tRNA-ähnlichen Molekül) zusammensetzt. Die einzelnen Komponenten des Partikels können sich in Lösung selbstständig zu einem kompletten funktionsfähigen SRP rekonstituieren. Die sechs Proteine mit Molekulargewichten von 9, 14, 19, 54, 68 und 72 kDa sind entweder in Form von Monomeren (SRP1 und SRP54) oder von Heterodimeren (SRP 9/14 und SRP68/72) mit bestimmten Domänen der RNA assoziiert. SRP enthalten zwei durch RNA verbundene Domänen, die nach einer Nukleaseverdauung auseinander fallen. Die Alu-Domäne besteht aus den heterodimeren Proteinen SRP9/14, angelagert an die Alu-Sequenzen der 5' und 3'-Enden der 7SL RNA, die S-Domäne aus den an das zentrale S-Segment der 7SL RNA angelagerten vier anderen Proteine (SRP68/72, SRP1 und SRP54).

Der erste durch den Signalerkennungspartikel vermittelte Translokationsschritt besteht in der Bindung von SRP54 an die Signalsequenz des neu synthetisierten, aus dem Ribosom heraustretenden Proteins. SRP54 besteht aus einer Methionin-reichen C-terminalen M-Domäne und dem N-terminalen SRP54G-Segment, das eine GTPase-Domäne besitzt. Das neu synthetisierte Peptid wird an die SRP54M-Domäne gebunden, die SRP54G-Domäne verstärkt diese Interaktion. Die S-Domäne vermittelt die Bindung des Signalpeptids an die Translokations-Maschinerie der ER-Membranen. Die Alu-Domäne des Signalerkennungspartikel verlangsamt während dieses Andock-Prozesses die ribosomale Proteinsynthese. Das in den Membranen des RE liegende SRP-Bindungsprotein ist dafür verantwortlich, dass die Signalsequenz des naszierenden Proteins in die unmittelbare Nähe des Signalsequenz-Rezeptors gebracht wird, der die Signalsequenz bindet und dann das Protein in das RE einschleust.

Menschliche Autoantikörper gegen den Signalerkennungspartikel können zwar den gesamten Ribonukleoproteinkomplex präzipitieren, binden aber in den meisten Fällen nur an SRP54 (M_r 55.7 kDa; Chromosom 14q13.3). Einige wenige Antikörper erkennen auch SRP68 und SRP72. SPR72 wird bei der Apoptose in ein 66 und ein 6 kDa großes Fragment gespalten. Es unterliegt wie zahlreiche andere Autoantigene posttranslationellen Modifikationen bei dem programmierten Zelltod.

Die Antikörper können aufgrund der zytoplasmatischen Lokalisation der Antigene im IIFT mit HEp-2-Zellen ein homogenes zytoplasmatisches Fluoreszenzmuster hervorrufen. Der IIFT ist jedoch zum Nachweis von anti-SRP nicht geeignet, da Antikörper gegen andere zytoplasmatische Antigene (z.B. tRNA-Synthetasen) ein gleichartiges Fluoreszenzmuster bieten. Die empfindlichste Methode ist die RIP mit radioaktiv markierten Zellkulturpräparationen bzw. die RIP mit in vitro transkribiertem und translatiertem ³⁵S-Methionin-markiertem Antigen.

Die Ursache der Autoantikörperbildung bei Myositispatienten ist bisher noch unbekannt. Diskutiert wird, dass durch die Bindung an andere Proteine strukturell veränderte SRP immunologische Reaktionen bei besonders prädestinierten Patienten auslösen könnten. Pathogene Eigenschaften von SRP-Autoantikörpern wurden bisher nicht nachgewiesen. Tierversuche, mit dem Ziel, durch die passive Übertragung humaner Antikörper eine Myositis auszulösen, scheiterten.

Vorkommen

Antikörper gegen den Signalerkennungs-Partikel wurden erstmals bei Patienten mit Polymyositis beschrieben, was sich auch in späteren, umfangreicheren Studien bestätigte. Die Antikörper werden daher den Myositis-spezifischen Autoantikörpern zugerechnet (siehe Myositis-Autoantikörper). Anti-SRP sind selten (4% der Myositis-Patienten). Sie können auch zusammen mit anderen Autoantikörpern auftreten (anti-Jo1, anti-SS-A/Ro p52). Es findet sich oft eine schwerere therapierestente akute oder subakute Myositis. In der Muskelbiopsie zeigen sich teils ausgeprägte Myonekrosen. Die Fünfjahre Überlebensrate soll 25% betragen, als Todesursache werden oft kardiale Manifestationen angegeben.

H.-P. Seelig