α-Thalassämien stellen weltweit die häufigsten, meist in tropischen und subtropischen Regionen auftretenden monogenetischen Erkrankungen dar. Ihr Spektrum reicht von einem mit keinen oder mit nur sehr leichten Beschwerden einhergehenden Trägerstatus (engl. trait) bis hin zu Mutationen mit fatalem Ausgang.

Der α-Globingen Locus enthält drei funktionelle Gene (Abbildung) : Das ζ-Gen (embryonal) sowie ein α₁- und α₂-Gen (adult). Ein weiteres Gen (θ) scheint aktiv zu sein; die entsprechende mRNA kann nachgewiesen werden, aber nicht das Protein. Ein für die α-Genaktivität notwendiges regulatorisches Element (HS-40 Region) liegt 40 kb 5> des ζ-Globins .

Im Gegensatz zu den β-Thalassämien, bei denen Punktmutationen dominieren, werden über 95% der α-Thalassämien durch α-Gendeletionen verursacht, die in einem oder beiden α-Genen auf einem oder beiden Chromosomen auftreten können (Abbildung). Je nach Diploid-Kombination der zwei Chromosomen kann eine betroffene Person keine, eine, zwei oder drei α-Globinketten exprimieren (Abbildung).

1.

Personen mit nur einem inaktiven α-Globingen sind Träger (silent carrier) mit einem fast immer normalem roten Blutbild.

2.

Patienten mit zwei defekten α-Globingenen, ob mit einem defekten Gen auf beiden Chromosomen (-α/-α) oder zwei defekten Genen auf einem Chromosom (--/α α), zeigen meist eine Mikrocytose und normale oder grenzwertig niedrige Hb-Werte. Eine exakte Diagnose ist hier aus differentialdiagnostischen Gesichtspunkten von Bedeutung, um eine potentiell schädliche Eisen-Supplement-Therapie oder unnötige Untersuchungen wegen Verdacht auf okulte, z. B. gastrointestinale Blutungen zu vermeiden.

3.

Bei nur einem funktionsfähigen α-Globingen (B/-α) bildet die jetzt in großem Überschuß vorhandenen β-Globinketten das die HbH-Krankheit kennzeichnende tetramere β₄-Hämoglobin (HbH).

4.

Das Fehlen aller vier α-Globingene (B/B) führt zum Hydrops fetalis. Die in der Fetalzeit überschüssigen γ-Globinketten bilden das hierfür charakteristische tetramere  γ₄-Hämoglobin Hb Bart>s..

Die beiden α-Globingene, α₁ und α₂, liegen in drei duplizierten homologen DNA-Sequenz-Bereichen, die von nicht-homologen Motiven unterbrochen sind. Diese Strukturbesonderheit ist eine für die häufig auftretenden sogenannten ungleichen crossing over-Deletionen notwendige Voraussetzung (Abbildungen a und b ). Die codierenden Regionen des α₁- und α₂-Gens sind identisch, ihre Genbereiche unterscheiden sich jedoch im zweiten Intron (zwei Nukleotid-Substitutionen und eine 7-Nukleotid-Insertion) und in der 3>NTR, der nicht-translatierten 3>-Region, (18 Nukleotid-Substitutionen und eine Nukleotid-Insertion). Diese  Sequenz-Unterschiede in der 3>NTR ermöglichen die Unterscheidung von α₁- und α₂-Deletionen und anderer Mutationen nach Nukleinsäure-Amplifikation unter Verwendung selektiver Primer. Dies ist wichtig, weil die mRNA-Synthese-Raten der beiden Gene verschieden sind. Da der Promoter des α₂-Gens stärker ist als der des α₁-Gens, wird etwa doppelt so viel α-Globin vom α₂-Gen als vom α₁-Gen produziert. Eine Folge davon ist ein in der Regel schwerwiegenderer Krankheitsverlauf bei Ausfall des α₂-Gens als bei dem des α₁-Gens.

H.P Seelig